La nouvelle ascension de Petit Wayne ne s'arrête pas là puisque durant l'été 2004, Tha Carter, fait un véritable carton et signe sa consécration. Les Destiny's Child font même appel à lui pour poser en featuring avec T. I.. sur le titre Soldier. Signe que tout lui sourit: il prend les commandes de Cash Money Records et propose fin 2005 la sortie de l'album Tha Carter II, qui s'avère être un succès aussi. Outre ses succès,
Lil Wayne participe à pléthore de titres et travaille ainsi avec Chris Brown, Fat Joe, Ludacris, Busta Rhymes, Jay-Z et Kanye West pendant 2006 et 2007. 2007 est également l'année où le rappeur délaisse la gestion des affaires au sein de la maison de disques et se fait arrêter deux fois pour possession de drogue et d'armes à feu. Un bad boy, mais talentueux. A ce titre, les médias ne savent plus quelle distinction officieuse lui offrir "meilleur rappeur de l'année", "plus gros travailleurs de l'année", ou "meilleur album de l'année". En 2008, outre une nouvelle arrestation relative à sa possession de drogue, il sort Tha Carter III qui explose, ainsi que tous les featurings qu'il fait: The Game, T. I., Akon, Cassie ou Usher.